免疫检查点抑制剂(ICIs)免疫疗法改变了多种实体瘤的治疗模式，提高了晚期或转移性癌症患者的生存率。ICIs已被广泛用于治疗转移性实体瘤和血液恶性肿瘤。ICIs具有较好的临床疗效，但ICIs引起的各种免疫相关的不良事件（irAE），限制了其在许多患者中的使用。
已有部分证据表明某些癌症类型中irAE与临床获益之间存在潜在的相关性，但仍不明确。部分回顾性研究证明了irAE与反应率、治疗失败时间和生存率之间的关系。因此指示ICIs疗效和毒性的生物标志物，可能有助于指导临床治疗。年1月发表在《CancerTreatmentReview》上的文章研究了癌症患者接受ICIs治疗后发生irAE与临床疗效的相关性，并探讨在不同肿瘤类型中irAE与疗效的差异。试验设计
研究采用了人群-干预-比较-结果的研究设计框架来构建研究问题及其相应的文献检索。针对人群为晚期实体瘤患者，干预措施是使用免疫疗法（ICI药物为抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体和CTLA-4抗体）进行治疗，采集信息为不良反应发生率以及发生或不发生irAE人群的客观缓解率（ORR）、无进展生存（PFS）期、总生存（OS）期数据。检索了截至年3月14日出版的EMbase和PubMed中寻找相关文献。研究结果
最终在EMbase和Pubmed数据库中筛选出51项研究并纳入分析。纳入的51项研究的样本量从15到例患者不等(中位数n=)，纳入文献包括晚期黑色素瘤(n=18)、肺癌(n=19)、肾癌(n=4)、尿路上皮癌(n=1)、头颈肿瘤(n=2)和胃肠道肿瘤(n=1)。研究中涉及的药物有纳武利尤单抗(n=11)、帕博利珠单抗(n=3)、伊匹木单抗联合纳武利尤单抗(n=1)、其他(n=1)，而其余研究包括各种ICI药物(n=24)。
纳入分析的51项研究中有49项是回顾性的。其中两项研究是前瞻性的。42项研究提供了至少一项或多项ORR、PFS和OS数据，8项研究提供了风险比（HR）和图表数据。所有51项研究都报告了任何级别的irAE发病率。13项研究关于个体或器官特异性不良反应。在观察到任意级别毒性的研究中，任意级别irAE的平均发生率为46.5%。黑色素瘤
在纳入的18项研究中，其中有17项是回顾性研究，这18项研究中报告的患者群体均为IV期或局部晚期黑色素瘤患者。▼表1
汇总的ORR数据(n=)中，发生免疫相关不良反应（irAE+）与不发生免疫相关不良反应（irAE-）的黑色素瘤患者的加权平均值ORR分别为37.67%(95%CI32.8%~42.5%)和23.44%(95%CI17.8%~29.1%)。
在报告的PFS数据(n=)中，irAE+与irAE-黑色素瘤患者的加权平均值PFS为17.61个月(95%CI10.1~25.1个月)和2.23个月(95%CI1.77~2.68个月)。HR为0.51(n=,95%CI0.42~0.63，P0.)(见图1a)。腹泻和发烧是最常见的副作用。在报告的OS数据（n=）中，irAE+与irAE-黑色素瘤患者的加权平均值OS为15.24个月(95%CI9.95-20.5)和8.94个月(95%CI7.76–10.1)。HR为0.46(n=,CI0.35-0.62，p0.)(见图1b)。腹泻和皮疹是最常见的副作用。▼图1a和1b
非小细胞肺癌
在纳入的19项研究中，其中有18项是回顾性研究，其中8项提供了OS数据，9项提供了PFS数据，10项提供了ORR数据。这19项研究中均使用了纳武利尤单抗。▼表2
数据分析表明9项报告OS数据的研究中，共有名晚期非小细胞肺癌患者接受了ICIs治疗，其中纳武利尤单抗(n=)、帕博利珠单抗(n=)或阿替利珠单抗(n=18)。irAE+患者与irAE-患者的加权平均值ORR分别为41.49%(95%CI36.5%~46.5%)和18.01%(95%CI13.5%~22.6%)。汇总的PFS数据(n=)中，irAE+患者与irAE-患者的加权平均值PFS为8.97个月(95%CI7.14~10.8个月)和3.06个月(95%CI2.4~3.72个月)。HR为0.46(n=,95%CI0.39~0.54，P0.)(见图1c)。汇总的OS数据（n=）中，irAE+患者与irAE-患者的加权平均值OS为19.07个月(95%CI14.3~23.8个月)和7.45个月(95%CI5.34~9.56个月)。HR为0.40(n=,95%CI0.33~0.48，P0.)(见图1d)。▼图1c和1d
不良反应级别
不良反应级别与临床获益之间也存在一定的联系。一项回顾性研究中对名接受ICIs治疗的晚期癌症患者的数据进行分析，其中≥3级不良反应的患者与发生＜3级不良反应患者相比有更高的ORR(25%对6%；P=0.)和更长的mTTP(30周对10周；P=0.)，同时发现OS（15个月对8个月）也有延长的趋势，(HR=0.6，95%CI0.3~1.2，P=0.10)。在Farolfi等人发表的回顾性研究中（n=30），比较了晚期黑色素瘤患者使用ipilimumab治疗后发生1/2级或3/4级不良反应患者的疾病进展时间(TTP)和OS结果。30名患者中有8名出现3/4级毒性，14名出现1/2级毒性。结果表明发生3/4级不良反应的患者与1/2级不良反应患者相比TTP(9个月对3个月，P=0.02)和OS(31个月对4个月，P=0.)均有显著改善。Judd等人的研究报道了帕博利珠单抗或纳武利尤单抗在非黑色素瘤晚期恶性肿瘤中的应用，包括非小细胞肺癌(n=81)、肾细胞癌(n=43)、头颈鳞状细胞癌(n=23)、尿路上皮癌(n=20)和其他疾病部位(n=3)。在名患者中，有64名(40%)出现了任意级别的irAEs。在irAE-、1/2级irAE和3/4级irAE中ORR分别为14%、32%和20%（P=0.09）。讨论
现有的大量临床数据指向了irAEs和患者有效率及生存率之间的潜在联系。本研究汇总了许多回顾性研究，评估了irAE和ICIs疗效之间的关系。综述报告的大部分数据与在晚期/转移性黑色素瘤和非小细胞肺癌中使用ICIs有关。在纳入分析的51项研究中，Ascierto等人的回顾性研究是唯一一项未显示irAEs与治疗效果之间相关性的研究。其他研究显示，与没有发生irAEs的患者相比，发生irAEs的患者的PFS、OS和ORR均有显著改善。在3级或更高毒性的患者中，可能更高级别毒性导致的死亡率增加从而未观察到OS显著获益。同时本研究也存在一定局限性。首先，几乎所有收集的数据都来自回顾性研究而不是前瞻性临床试验，这导致了信息偏倚。其次，研究和人群异质性广泛。许多研究没有提供95%置信区间用于对OS和PFS的汇总值进行荟萃分析。第三，研究人群严重偏向于晚期或转移性黑色素瘤和非小细胞肺癌患者。结论
自身免疫与irAEs和检查点抑制剂的抗肿瘤作用之间似乎有密切的联系。随着ICIs的使用不断扩大，为了最大限度地延长免疫治疗时间，降低对患者的毒性，早期监测和管理这些irAEs变得更加重要。因此需要前瞻性研究验证新的生物标志物，并将其纳入临床实践。生物组学的发展会带来更个性化的分析免疫相关毒性，并有助于临床决策。预览时标签不可点收录于合集#个上一篇下一篇