临床上的降糖手段越来越多，近5年的数据显示，在2型糖尿病的药物市场中，口服降糖药仍占据主导地位，但使用比例逐年下降；胰岛素联合口服降糖药比例基本恒定；而GLP-1RA治疗的患者占比逐年上升。
治疗理念的变化和药物的选择受到很多因素的影响，那么针对GLP-1RA，哪些因素可能会制约其临床应用？
01BMI对选用GLP-1RA的影响AWARD-CHN1研究纳入例之前未接受治疗或单药治疗的2型糖尿病患者，分别接受GLP-1RA和磺脲类药物治疗；AWARD-CHN2纳入例之前接受二甲双胍和/或磺脲类治疗的2型糖尿病患者，分别接受GLP-1RA和甘精胰岛素治疗。以基线BMI25kg/m2为切点进行事后分析发现，CHN1和CHN2研究均显示，无论BMI≥25kg/m2或＜25kg/m2，GLP-1RA（度拉糖肽）组均有显著获益，糖化血红蛋白在26周时均显著降低，降低幅度为1.4%～1.6%，具有降糖优势。不同基线BMI患者26周糖化血红蛋白变化以基线BMI25kg/m2为切点的事后分析还发现，与基线BMI≥25kg/m2相似，基线BMI＜25kg/m2的患者接受GLP-1RA治疗后，体重均显著降低。对此，许多患者可能会担心体重下降过多，尤其是比较瘦的患者。事实上，观察研究结果中的体重下降幅度可以发现，最高降重与基线相比不到2kg，且体重正常的人群下降幅度更小，因此不用担心体重呈现无底洞式下降。与此同时，体重降低以脂肪减少为主，即便较瘦的患者，内脏脂肪含量过多也是ASCVD的风险因素，因此体重下降安全且获益。不同基线BMI患者26周体重变化02病程、胰岛功能对GLP-1RA的疗效影响AWARD-CHN2研究中，糖尿病病程的亚组分析显示，以10年病程为切点，病程＜10年的患者糖化血红蛋白较基线降低1.73%，病程≥10年的患者降低1.64%，两组之间没有统计学差异。因此，无论病程长或相对没那么长的2型糖尿病患者，使用GLP-1RA均可获得良好的糖化血红蛋白降低结果。此外，由于GLP-1RA具有促进胰岛β细胞分泌和抑制胰高糖素分泌的作用，因此部分临床医生有疑虑，如果基线胰岛β功能太差，GLP-1RA的降糖疗效是否会下降？对此，另一项AWARD-CHN1和CHN2研究的事后分析中，将胰岛β细胞功能根据HOMA-β指数分成低中高三组，观察治疗26周后不同组患者的糖化血红蛋白。结果显示，应用1.5mgGLP-1RA（度拉糖肽），在β细胞功能不同的三组患者中，糖化血红蛋白均可降低1.34%～1.82%，而这一结果背后的机制，可能还需要更多研究来证实。不同基线胰岛功能患者26周糖化血红蛋白变化03基线血糖对GLP-1RA的疗效影响基线HbA1c是否会影响GLP-1RA治疗的低血糖风险，也是临床医生十分关心的问题。AWARD-CHN1和CHN2研究的事后分析中，糖化血红蛋白以8.5%为切点，在HbA1c＜8.5%和≥8.5%的人群中，26周时GLP-1RA组的HbA1c较对照组均有明显下降，在HbA1c≥8.5%的人群中糖化血红蛋白甚至降低2.2%～2.3%。不同基线HbA1c患者26周糖化血红蛋白变化GLP-1RA具有葡萄糖依赖性的促分泌作用，因此其低血糖风险相对较少。研究也证明与促泌剂相比，GLP-1RA低血糖发生率，包括总体低血糖、症状性低血糖、夜间低血糖，均低于对照组，因此也保证了GLP-1RA长期应用的安全性问题。不同基线HbA1c、不同药物低血糖发生风险04背景用药对GLP-1RA的疗效影响根据背景用药对AWARD-CHN2进行亚组分析，包括仅用二甲双胍、仅用磺脲类药物、使用二甲双胍联合磺脲类药物，均可看到使用GLP-1RA后，糖化血红蛋白呈现1.63%～1.7%的下降幅度，三组间没有统计学差异。因此临床进行药物治疗决策时，如果患者基础使用二甲双胍/磺脲类药物，或二甲双胍联合磺脲类药物，加用GLP-1RA药物，无需担心它没有降糖疗效或降糖疗效受损的问题。不同背景用药患者26周糖化血红蛋白变化05哪些人群更适合使用GLP-1RA？REWIND研究为GLP-1RA在2型糖尿病患者中的临床治疗决策提供了新的证据，显示GLP-1RA（度拉糖肽）可使2型糖尿病患者的主要复合结局风险显著降低12%，同时降糖优势较安慰剂组持续存在，因此起始GLP-1RA治疗可能会给患者带来长期的血糖控制达标效果。根据AWARD-CHN1和CHN2研究，GLP-1RA的药代药动学资料，以及REWIND研究的入组基线特征，综合考量后，目前认为有三类目标患者适合GLP-1RA治疗，最新相关指南也有提及：?第一类：患者接受口服药物治疗但血糖不达标，糖化血红蛋白在7.5%～10%；?第二类：对每天注射治疗有顾虑，依从性差的患者；?第三类：有心血管疾病风险的成人2型糖尿病患者。06专家小结回顾BMI、病程/胰岛功能、基线血糖、背景用药四个方面对GLP-1RA的临床应用的影响，结论是：基线BMI不影响GLP-1RA的降糖疗效和体重变化；病程/胰岛功能不影响GLP-1RA的降糖疗效；基线血糖不影响GLP-1RA的降糖疗效和低血糖风险，无论基线HbA1c水平均能有效降糖，基线HbA1c≥8.5%的患者下降更多，且低血糖风险较低；背景用药不影响GLP-1RA的降糖疗效。上述四项并不能囊括所有影响GLP-1RA决策的因素，临床应用过程中的问题也可能会越来越多。期待未来有更多相关临床问题的讨论，为糖尿病的治疗管理提供更多帮助。?本文内容仅供医疗卫生专业人士参考本文内容已获得潘琦教授授权发布，未经许可不得擅自转载会议整理琦敏、陈静投稿合作
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